14:36 2022-06-27
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Noi cercetări transformă proteinele transportoare de glucoză în formă solubilă în apă
_ Noi cercetări transformă proteinele transportoare de glucoză până la formă solubilă în apă
Toate membranele celulare din corpul uman au încorporate proteine care servesc ca senzori, mesageri sau ca mijloc de transport și reglare a substanțelor care intră și ies din celulă. Proteinele de transport în special sunt puțin înțelese din cauza complexității lor structurale și a naturii lor hidrofobe care le face rezistente la studiu. În același timp, aceste proteine de transport, în special cele care reglează glucoza, joacă un rol vital în creșterea tumorilor canceroase.
Într-un nou studiu, oamenii de știință conduși de dr. Shuguang Zhang, Ph.D. de la MIT Media Lab, demonstrează o metodă pentru a prezice rapid proiectarea structurilor variante hidrofile ale celor 14 proteine membrane de transport de glucoză din celule. Acest lucru va permite cercetătorilor să studieze mai ușor proteinele din apă. Oamenii de știință confirmă acuratețea structurilor prezise comparându-le cu imaginile cristalografice preexistente ale două dintre proteine.
Ei speră că o înțelegere îmbunătățită a acestor proteine de transport de glucoză va grăbi dezvoltarea anticorpilor monoclonali terapeutici pentru trata metastazele canceroase. Acest lucru ar înfometarea celulelor canceroase prin blocarea transportatorilor de glucoză.
„Majoritatea celulelor canceroase își măresc în mod semnificativ expresia și producția de transportatori de glucoză, numiți GLUT, pentru cererea lor nesățioasă de energie”, spune Eva Smorodina, un stagiar de licență. student în biologie structurală la Greiff Lab, Universitatea din Oslo, care este primul autor al unei lucrări despre studiu publicată pe 27 iunie în QRB Discovery. „În prezent, aproape nu există medicamente eficiente pentru a bloca GLUT-urile, deoarece au o structură provocatoare.”
Structurile complexe ale GLUT-urilor cuprind 12 elice hidrofobe transmembranare încorporate în membrană. În starea lor nativă sau cristalină, structurile hidrofobe trebuie plasate într-un detergent sau reactiv special pentru studiul de laborator, sau își pierd structura. Și cu proteinele, structura și funcția sunt legate de neșters.
„A studia aceste proteine în detergent este ca și cum ai purta mănuși grele pentru a asambla un ceas scump sau pentru a cânta la vioară”, spune dr. Zhang, unul dintre puținii medici biomedicali. oameni de știință pentru care studiul proteinelor membranare este la fel de convingător, pe atât de vital pentru înțelegerea celulelor canceroase. El a început să lucreze la proteinele membranare la începutul anilor 2000. „Puțini oameni studiau aceste proteine membranare”, spune dr. Zhang. „Sunt ca un cartof fierbinte”, spune el, din cauza rezistenței lor inerente la studiu.
Noua lucrare se bazează pe succesul Dr. Zhang în urmă cu patru ani, când el și o echipă au realizat ceea ce dr. . Zhang a lucrat de aproape un deceniu: au proiectat o metodă foarte simplă numită codul QTY pentru transformarea unei proteine de membrană celulară hidrofobă într-o proteină hidrofilă prin înlocuirea multor aminoacizi hidrofobi.
Codul QTY este numit după simbolurile celor trei aminoacizi - glutamina (Q), treonina (T) și tirozina (Y) - care sunt înlocuiți cu patru aminoacizi hidrofobi: leucină (L), izoleucină (I), valină (V) și fenilalanina (F). Niciunul dintre acești aminoacizi nu poartă o sarcină, ceea ce face ca substituția să fie benignă. Structura este esențială pentru funcționarea proteinelor, iar substituția nu modifică structura.
În cel mai recent studiu, dr. Zhang și echipa aplică codul QTY celor 14 proteine membranoase de transport de glucoză care transportă zahăr pentru celule. Ei au folosit noul program AlphaFold2, un program de calcul bazat pe inteligență artificială dezvoltat de compania DeepMind, care poate prezice cu precizie și rapid modul în care proteinele se pliază. Dr. Zhang și echipa au folosit codul QTY cu AlphaFold2 open-source pentru a prezice formele elicoidale alfa ale celor 14 proteine GLUT atât în formele lor hidrofobe naturale, cât și în formele lor solubile în apă modificate cu codul QTY.
Structurile cristaline sau native ale a două dintre GLUT-uri — 1 și 3 — au fost dezvăluite anterior de alți cercetători folosind cristalografia cu raze X. Pentru a-și fundamenta propria metodologie, echipa Dr. Zhang a prezis mai întâi structura hidrofilă a acestor două GLUT, aplicând înlocuirile de aminoacizi ale codului QTY și lăsând AlphaFold2 să prezică formele proteinelor. A făcut-o cu mare acuratețe. Imaginile hidrofobe și hidrofile suprapuse sunt aproape identice.
Echipa a continuat această confirmare combinând codul QTY și AlphaFold2 pentru a prezice structurile hidrofile ale celorlalte 12 GLUT-în timp record. „În 2018, a fost nevoie de patru până la cinci săptămâni folosind un grup de computere de mare viteză pentru a simula orice structură de proteine”, spune dr. Zhang. „Acum, cu AlphaFold2, putem folosi gratuit un computer Google și simulează proteinele transmembranare în câteva ore. Unele proteine mici au durat mai puțin de o oră.”
„Acest studiu asupra transportatorilor de glucoză cu membrană umană și apa lor. -varianțele solubile QTY din laboratorul Zhang de la MIT este fascinantă”, spune profesorul Joel Sussman de la Institutul de Știință Weizmann din Rehovot, Israel, care nu a fost implicat în lucrare. „Oferă vizualizare experimentală prin cristalografie cu raze X și predicție AI folosind AlphaFold2 pentru a vedea, pentru prima dată, la rezoluție atomică, diferențele dintre helicele hidrofobe „care urăsc apa” și helicele hidrofile „iubitoare de apă”. Este un element critic. pas în utilizarea metodei codului QTY pentru a studia proteinele transmembranare multispan și alte proteine agregate prin variantele lor solubile în apă și este probabil să aibă un impact enorm în domeniul biotehnologiei.”
Profesorul MIT Robert Langer, a cărui activitate în inginerie biomedicală este foarte celebrată, spune: „Hârtia [QRB Discovery] este excelentă și cred că are potențialul de a ajuta o mulțime de pacienți cu cancer”. Profesorul Langer nu a fost implicat în cercetare.
Autorii lucrării QRB Discovery sunt Dr. Zhang și Smorodina; Fei Tao și Rui Qing de la Universitatea Jiaotong din Shanghai (Dr. Qing a fost anterior cercetător postdoctoral în MIT Media Lab și mai târziu cercetător la Institutul Koch pentru Cercetare Integrativă a Cancerului de la MIT); Dr. Steve Yang un absolvent MIT acum la PT Metiska Farma din Indonezia; și Dr. David Jin, MD, Ph.D. de la Avalon GloboCare Corp., care l-a stimulat pe Dr. Zhang să aplice codul QTY pentru studiul celulelor canceroase. Avalon GloboCare a finanțat și cercetarea.
Dr. Jin spune că speră – dar acest lucru nu face parte din studiul actual – că cercetările viitoare vor putea modifica genetic membranele de trecere a glucozei pentru a dezvolta noi ținte terapeutice.
„Acum singurele noastre opțiuni pentru tratamentul cancerului sunt chirurgie, chimioterapie sau terapie cu molecule mici”, spune dr. Jin. „În viitor, ar putea fi posibil să luăm celulele T ale unui pacient, o componentă a sistemului imunitar, și să o modificam genetic în laborator, astfel încât să poată funcționa aproape ca un sistem GPS de căutare a cancerului, cu o capacitate de atacare a tumorilor. „
Comentarii:
Adauga Comentariu