_ Cercetătorii dezvăluie de ce un medicament cheie împotriva tuberculozei funcționează împotriva rezistenței tulpini

Cercetarea Rutgers Health a descoperit de ce un antibiotic relativ nou pentru tuberculoză (TB) funcționează împotriva tulpinilor rezistente la multidrog, potențial inspirând tratamente îmbunătățite și strategii de dezvoltare a medicamentelor.

Studiul realizat de oamenii de știință de la Rutgers New Jersey Medical School și alte instituții a constatat că deficiențele unei enzime critice fac bacteriile tuberculoase care rezistă antibioticelor vechi mai vulnerabile la noul antibiotic bedaquilină. Descoperirile sunt publicate în revista Nature Communications.

„Înțelegerea modului în care funcționează un medicament ne-ar putea ajuta să proiectăm noi molecule care să funcționeze mai bine și să împiedice bacteriile să devină rezistente”, a spus Jason Yang, profesor asistent la facultatea de medicină. și autor principal al studiului.

Tuberculoza se află încă printre cele mai mortale boli infecțioase din lume, ucigând peste 1,5 milioane de oameni anual. TB multirezistentă, definită ca o boală rezistentă la cel puțin două medicamente de primă linie, reprezintă o amenințare tot mai mare pentru eforturile globale de control al TB.

Aprobat în 2012 de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) , bedaquilina a fost primul medicament nou împotriva tuberculozei în mai bine de 40 de ani. Funcționează bine împotriva tulpinilor de tuberculoză multirezistentă, dar mecanismele din spatele eficienței sale nu au fost pe deplin înțelese.

Descoperirile ar putea ajuta la stimularea tratamentului tuberculozei și a dezvoltării medicamentelor. Înțelegerea acestor vulnerabilități ar putea inspira strategii pentru a face bedaquilina mai eficientă, permițând doze mai mici sau timpi de tratament mai scurti. De asemenea, ar putea ghida dezvoltarea de noi medicamente sau combinații de medicamente.

„Putem preveni rezistența prin dezvoltarea altor medicamente care fac bedaquilina să funcționeze mai bine”, a spus Yang. De exemplu, combinarea bedaquilinei cu un alt antibiotic numit izoniazidă pare să prevină dezvoltarea rezistenței la oricare dintre medicamente, a spus el.

Deși tuberculoza este în primul rând o problemă în țările în curs de dezvoltare, rămâne o preocupare la nivel global. Totuși, focarele mai apar în Statele Unite. Au fost, de exemplu, aproximativ 500 de cazuri în New York City anul trecut.

„TBC în sine este o problemă ridicol de importantă în acest moment, la fel și rezistența la antibiotice”, a spus Yang. „A existat doar un nou raport în Lancet care proiecta dacă rezistența la antibiotice se înrăutățește, atunci nu putem trata infecțiile și dacă nu putem trata infecțiile, o mare parte din medicina modernă moare. ar ucide pacienții.”

Cercetătorii au examinat atât izolate clinice, cât și tulpini de laborator ale Mycobacterium tuberculosis, bacteria care provoacă TBC. Cercetătorii au folosit o abordare de biologie a sistemelor, combinând studii genetice, secvențierea ARN și modelarea metabolică.

Ei au descoperit că deficiențele unei enzime numită catalază-peroxidază, codificată de o genă numită katG, fac tuberculoza rezistentă la medicamente mai mult sensibil la bedaquilină. Mutațiile în katG sunt cea mai frecventă cauză a rezistenței la izoniazidă, un medicament antituberculos de primă linie.

Acest deficit de catalază duce la mai multe modificări care fac bacteriile mai vulnerabile la medicamentul mai nou. Crește acumularea de specii reactive de oxigen și susceptibilitatea la deteriorarea ADN-ului în timp ce schimbă programele transcripționale care reglează biologia bacteriilor și reprimă mai multe căi de biosinteză.

„Am descoperit câteva mecanisme neraportate anterior”, a spus Yang. „Arătăm că acestea sunt diferitele tipuri de vulnerabilități în biologia TB sau fiziologia TB care apar în mod specific în TB rezistentă la medicamente.”

Cercetarea evidențiază, de asemenea, căi potențiale pentru reutilizarea medicamentelor existente. Cercetătorii au descoperit că trimetoprimul și sulfametoxazolul, antibiotice folosite pentru a trata alte boli, au fost, de asemenea, eficiente împotriva tulpinilor de TB rezistente la medicamente cu deficit de catalază.

Noua lucrare face parte dintr-o pereche înrudită care a apărut în Nature Communications de către aceeași echipă. A doua lucrare a folosit screening-ul CRISPRi a întregului genom pentru a identifica vulnerabilitățile care pot fi tratate cu medicamente într-o tulpină rezistentă la tratament a bolii.

Privind în viitor, Yang și colegii săi urmăresc mai multe linii de cercetare pe baza acestor descoperiri.

„Dezvoltăm instrumente de învățare automată pentru a înțelege alte schimbări care au loc în biologia sau fiziologia TBC cauzate de alte tipuri de rezistență la medicamente”, a spus Yang. „Extindem acele modele de învățare automată pentru a vedea dacă putem extrapola constatările dintr-un cadru de laborator direct la pacienți și tulpini clinice.”

Acest lucru ar putea duce la abordări personalizate de medicină pentru TB, adaptând tratamente. pe baza caracteristicilor specifice ale tulpinii infectante.

Echipa dezvoltă, de asemenea, instrumente de biologie sintetică pentru a studia modul în care TB evoluează rezistența la medicamente și cum ar putea fi vizat acest proces pentru a preveni rezistența la bedaquilină și orice medicamente noi care sunt dezvoltat.

(Fluierul)