_ Descoperirile telomerilor care provoacă dogmele pot oferă noi perspective pentru tratamentele cancerului

Un nou studiu condus de cercetătorii de la Universitatea din Pittsburgh și UPMC Hillman Cancer Center arată că o enzimă numită PARP1 este implicată în repararea telomerilor, lungimile ADN-ului care protejează vârfurile cromozomilor. , și că afectarea acestui proces poate duce la scurtarea telomerilor și instabilitatea genomică care poate provoca cancer.

Slujba PARP1 este supravegherea genomului: atunci când detectează rupturi sau leziuni în ADN, adaugă o moleculă numită ADP-riboză la proteine ​​specifice, care acționează ca un far pentru a recruta alte proteine ​​care repară ruptura. Noile descoperiri, publicate în Nature Structural & Molecular Biology, sunt prima dovadă că PARP1 acționează și asupra ADN-ului telomeric, deschizând noi căi pentru înțelegerea și îmbunătățirea terapiilor pentru cancer care inhibă PARP1.

„Nimeni nu s-a gândit că ADP-ribozilarea la nivelul ADN-ului a fost posibilă, dar descoperirile recente provoacă această dogmă”, a spus Roderick O'Sullivan, Ph.D., profesor asociat de farmacologie moleculară Pitt și investigator la UPMC Hillman. „PARP1 este una dintre cele mai importante ținte biomedicale pentru cercetarea cancerului, dar s-a crezut că medicamentele care vizează această enzimă acționează doar asupra proteinelor. Acum că știm că PARP1 modifică și ADN-ul, schimbă jocul deoarece putem viza potențial acest aspect al PARP1. biologie pentru a îmbunătăți tratamentele pentru cancer.”

În celulele normale, leziunile genomice apar în mod natural în timpul replicării ADN-ului când o celulă se divide, iar PARP1 joacă un rol important în remedierea acestor erori. Dar, în timp ce celulele sănătoase au alte căi de reparare a ADN-ului pe care să recurgă, cancerele cu deficit de BRCA - care includ multe tumori mamare și ovariene - se bazează în mare măsură pe PARP1, deoarece le lipsesc proteinele BRCA, care controlează cea mai eficientă formă de reparare a ADN-ului numită replicare omoloagă.

„Când celulele canceroase nu pot produce proteine ​​BRCA, ele devin dependente de căile de reparare în care este implicat PARP1”, a spus O'Sullivan. „Așadar, atunci când inhibă PARP1 – care este mecanismul mai multor medicamente aprobate împotriva cancerului – celulele canceroase nu au nicio cale de reparare disponibilă și mor.”

Deși oamenii de știință au descoperit rolul PARP1 în ribozilarea ADP a proteinelor aproximativ. În urmă cu 60 de ani, O'Sullivan și colaboratorul său, Ivan Ahel, Ph.D., profesor la Școala de Patologie Sir William Dunn de la Universitatea din Oxford și expert în PARP1, aveau bănuiala că ar fi mai multe de învățat despre această enzimă. și rolul său în celule.

O'Sullivan și echipa sa, condusă de Anne Wondisford, Ph.D., studentă absolventă în cadrul Programului de formare medicală-științific al lui Pitt, au comparat mai întâi celulele umane normale cu cele cu deficit de PARP1 . Folosind anticorpi speciali care se leagă de ADP-riboză și sonde specifice telomerilor, ei au descoperit că ADP-riboza se atașează de ADN-ul telomeric în celulele normale, dar nu și în celulele cu deficit de PARP1, arătând că această enzimă este responsabilă pentru ADP-ribozilarea ADN-ului. /p>

În continuare, ei au comparat celulele normale cu cele cu deficit de altă enzimă numită TARG1, care elimină ADP-riboza. În absența TARG1, ADP-riboza s-a acumulat la telomeri, ducând la întreruperea replicării telomerilor și la scurtarea prematură a telomerilor.

Pentru a arăta că aceste defecte ale telomerilor s-au datorat modificării ADN-ului telomeric, O'Sullivan și echipa sa au luat enzime bacteriene care funcționează similar cu PARP1 și le-au introdus în celule umane.

„Am folosit un sistem de ghidare pentru a direcționa enzimele să adauge ADP-riboză numai la telomeri și nicăieri altundeva în genom”, a spus O'Sullivan. „Am descoperit că dacă încărcăm telomerii cu ADP-riboză, integritatea lor este afectată dramatic și poate ucide celula în câteva zile.”

O'Sullivan emite ipoteza că ADP-riboză afectează integritatea telomerilor prin perturbarea unei celule. structură de protecție numită shelterin care protejează telomerii, dar sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma acest lucru.

„Targerea PARP1 a fost o poveste de mare succes pentru terapia cancerului, dar unii pacienți dezvoltă rezistență la inhibitorii PARP1”, a spus O'Sullivan. „Sunt încântat de acest studiu, deoarece am descoperit ceva nou despre biologia PARP1, care generează o mulțime de întrebări noi care ne-ar putea ajuta să dezvoltăm abordări noi pentru a viza PARP1 sau pentru a ajusta terapiile pe care le avem deja. Avem dreptate. la începutul a ceva interesant și mai sunt multe de explorat.”

Alți autori ai studiului au fost Sandra Schamus-Haynes, Ragini Bhargava Ph.D. și Patricia Opresko, Ph.D., toate Pitt și UPMC; Junyeop Lee și Jaewon Min, Ph.D., ambii de la Universitatea Columbia; Robert Lu, Ph.D., și Hilda Pickett, Ph.D., ambele de la Universitatea din Sydney; și Marion Schuller, D.Phil., și Josephine Groslambert, ambele de la Universitatea din Oxford.

(Fluierul)