16:19 2024-03-22
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Cercetătorii elaborează o nouă modalitate de a găsi proteine pentru tratamentul țintit al bolii
_ Cercetătorii elaborează un nou mod pentru a găsi proteine pentru tratamentul țintit al bolii
Cercetătorii de la Universitatea din Toronto și Sinai Health au creat o nouă platformă pentru a identifica proteinele care pot fi cooptate pentru a controla stabilitatea altor proteine—un nou, dar în mare măsură abordare nerealizată a tratamentului bolii.
Cercetătorii au dezvoltat o metodă de a interoga întregul proteom uman pentru proteine „efectoare”, care pot influența stabilitatea altor proteine prin proximitatea indusă. Studiul marchează prima dată când cercetătorii au căutat proteine efectoare la această scară și a identificat mulți efectori noi care ar putea fi utilizați terapeutic.
„Am găsit peste 600 de proteine efectoare noi în 14.000 de gene”, a spus Juline. Poirson, primul autor al studiului și om de știință în vizită la Centrul Donnelly pentru Cercetare Celulară și Biomoleculară a U of T. „Peste 200 dintre noii efectori își pot degrada eficient proteinele țintă, în timp ce aproximativ 400 de efectori au fost capabili să stabilizeze și, prin urmare, să crească abundența unei proteine țintă artificiale.”
Studiul, care a implicat cercetători de la Institutul de Cercetare Lunenfeld-Tanenbaum din Sinai Health, a fost publicat în jurnalul Nature.
„Trecționarea proteinelor prin proximitatea indusă este un domeniu nou și promițător al cercetării biomedicale”, a spus Mikko Taipale, cercetător principal al studiului și un profesor asociat de genetică moleculară la Centrul Donnelly și la Facultatea de Medicină Temerty.
„Nu numai că am găsit noi efectori care merită investigați în continuare pentru descoperirea medicamentelor, dar am dezvoltat o platformă sintetică care poate fi folosită pentru a conduce fără părtinire. , ecrane de proximitate indusă la nivel de proteom pentru a continua extinderea bibliotecii de proteine efectoare.”
Efectorii utilizați în prezent pentru degradarea și stabilizarea proteinelor țintite sunt ubiquitin-ligazele E3 (E3s) și deubiquitinazele (DUBs) , respectiv. E3 este o enzimă care transferă molecula de ubiquitină la proteina țintă, care în esență semnalează proteina pentru ca un proteozom să o digere. Pe de altă parte, o enzimă DUB îndepărtează eticheta de ubiquitină dintr-o proteină, împiedicând astfel proteina să fie recunoscută și degradată de către un proteozom.
Rezultatele studiului demonstrează că E3-urile sunt destul de variate în grad la care pot degrada proteinele țintă cu care sunt aduse în contact. Echipa de cercetare a descoperit chiar patru dintre ceea ce ei numesc „E3 furios”, care degradează constant țintele, indiferent de alți factori, cum ar fi locația țintei în interiorul celulei.
O descoperire deosebit de surprinzătoare a fost că unele dintre cei mai puternici efectori pentru degradarea proteinelor vizate au fost enzimele de conjugare E2 în loc de E3. Acestea diferă de E3 prin faptul că sunt implicate într-o etapă anterioară de degradare a proteinei și nu implică direct proteina țintă.
Deoarece E2-urile nu au fost considerate a fi ușor de drogat, nu au fost exploatate pentru proteina țintă. degradare până de curând. Ele reprezintă, totuși, potențialul neexploatat al efectorilor mai puternici decât cei utilizați în prezent.
Studiul arată că explorarea întregului proteom pentru proximitatea indusă oferă oportunități enorme pentru intervenții terapeutice. KLHL40, unul dintre efectorii identificați, ar putea fi deturnat pentru stabilizarea țintită a proteinelor pentru a trata tulburările musculare scheletice. Echipa de cercetare a descoperit, de asemenea, că degradarea țintită a proteinei cu efectori FBXL12 și FBXL15 ar putea fi deosebit de utilă în tratarea leucemiei mieloide cronice.
Degradarea și stabilizarea proteinelor țintite sunt metode inovatoare de descoperire a medicamentelor, care până acum au fost afectate de „problema perechii de proteine”, în care cel mai bun efector pentru o proteină țintă nu poate fi prezis cu exactitate. Potrivirea unei proteine țintă cu efectul potrivit este esențială pentru a facilita cu succes și în siguranță procesele de degradare și stabilizare a țesuturilor.
„Platforma de screening sintetic dezvoltată de echipa noastră rezolvă problema potrivirii proteinelor printr-un proces rapid, mare. testarea la scară a interacțiunilor cu proteinele efectoare și țintă”, a spus Poirson. „Suntem încrezători că o abordare imparțială de proximitate indusă poate fi utilizată pentru a găsi efectori pentru aproape orice țintă.”
Comentarii:
Adauga Comentariu