_ Perspective despre Toxina fungică promit o nouă cale de tratament pentru infecțiile cu C. albicans

Toxina candidalysin a drojdiei Candida albicans este încorporată într-o structură proteică neobișnuită în timpul unei infecții, a cărei compoziție a fost până acum necunoscută oamenilor de știință. Cercetătorii de la Leibniz-HKI au reușit acum să descifreze funcția acestui aranjament neobișnuit.

Prin modificarea structurii proteinei, patogenitatea ciupercii ar putea fi redusă. Noile descoperiri au fost folosite pentru a face toxina fungică inofensivă cu ajutorul anticorpilor artificiali. Aceasta deschide o nouă modalitate de tratare a formelor persistente de infecție vaginală cu Candida.

Drojdia Candida albicans face parte din microbiomul uman și trăiește în mod normal în echilibru cu alte microorganisme. Cu toate acestea, dacă acest echilibru este perturbat, ciuperca poate crește necontrolat și poate provoca infecții. Ca „afte vaginale”, C. albicans afectează în fiecare an milioane de femei din întreaga lume. În unele cazuri, tratamentul antifungic eșuează și apar infecții fungice cronice, recurente, care reduc semnificativ calitatea vieții celor afectați și provoacă multă suferință.

Toxina candidalizina secretată de ciupercă este responsabilă pentru deteriorarea celulelor în țesutul uman. O infecție vaginală are ca rezultat, de obicei, reacții inflamatorii severe, dar acestea sunt puțin îngrijorătoare pentru ciupercă. În schimb, severitatea bolii crește.

Candidalysin este încorporat într-o proteină precursoare numită Ece1 înainte de eliberare: un total de opt secvențe de peptide formează o structură desfășurată, ceea ce este foarte neobișnuit pentru astfel de toxine. Anterior nu era clar de ce toxina este integrată în această structură neobișnuită și ce rol joacă componentele individuale.

Într-un studiu tocmai publicat în Nature Microbiology, o echipă internațională de cercetători de la Leibniz-HKI, Institutul Pasteur Paris, King's College London, Universitatea din Wisconsin și Centrul de Cercetare Leibniz Borstel au investigat structura Ece1 și anumite peptide din acesta, cunoscute sub numele de NCEPs (peptide Ece1 non-candidalysin).

Cu aproape toate toxine peptidice microbiene, celulele producătoare trebuie să ia măsuri de precauție împotriva auto-otrăvirii. Candidalysin gratuit este o excepție aici, deoarece nu dăunează propriilor celule fungice. În consecință, încorporarea sa în proteina precursor complex Ece1 nu poate fi explicată prin autoprotecția celulei fungice. Motivul pentru structura neobișnuită a Ece1 trebuie să fie, prin urmare, altceva.

În experimente ulterioare, cercetătorii au reușit să demonstreze că toxina are o tendință extremă de a se autoagrega și de a se aglomera. Cercetătorii au modificat apoi structura Ece1, ceea ce a perturbat plierea corectă a proteinei. În experimentele de laborator, această manipulare a inhibat formarea hifelor fungice Candida albicans, care, de asemenea, a afectat eliberarea de candidalizină: toxina s-a aglomerat în celule și a devenit ineficientă.

"Rezultatele noastre indică faptul că fiecare peptidă din proteina precursoare Ece1 este necesară pentru eliberarea candidalizinei. Funcția principală a proteinei precursoare este aparent aceea de a preveni aglomerarea toxinei", explică prima autoare Rita Müller.

"Acest lucru permite celulelor fungice, hifele, să funcționeze normal, în timp ce toxina poate ajunge cu ușurință la celulele gazdă și poate provoca daune acolo”, adaugă a doua primă autoare Annika König.

Combaterea toxinei cu nanocorpi

În alt studiu publicat în jurnalul mBio, cercetătorii s-au concentrat pe o nouă strategie de neutralizare a candidalizinei: utilizarea nanocorpilor.

Nanocorpii sunt anticorpi produși sintetic. Au fost obținute inițial din sângele cămilelor sau al lamelor. Sunt mult mai mici și au o structură mai simplă decât omologii lor umani, ceea ce îi face mult mai flexibili decât anticorpii umani.

Nanocorpii sunt capabili să se andocheze în mod specific pe locurile de legare ale agenților patogeni cu care se atașează la celulele gazdă. În acest fel, blochează calea agenților patogeni și previn infecția. Acest principiu a fost folosit acum pentru prima dată pentru a face candidozina inofensivă.

În infecțiile vaginale cu Candida albicans, candidalizina provoacă leziuni ale țesutului mucoasei și astfel promovează reacțiile inflamatorii excesive ale sistemului imunitar, care contribuie la agravarea simptomelor. Opțiunile de tratament sunt în prezent foarte limitate, în special pentru forma cronică recurentă a candidozei vaginale. Cu toate acestea, această boală afectează aproximativ 138 de milioane de femei din întreaga lume în fiecare an.

Cercetătorii au investigat, prin urmare, efectul nanocorpilor asupra infecției fungice. Testele de laborator au arătat că nanocorpii speciali pot bloca de fapt activitatea candidalizinei. În laborator, nanocorpii au redus foarte eficient daunele tisulare induse de toxine, ceea ce ar inhiba, de asemenea, reacțiile secundare inflamatorii.

Nanocorpii au fost localizați de către cercetători folosind o metodă specială de microscopie – imunofluorescența – direct la locurile de țesut. colonizat de hifele fungice. Cu ajutorul modelării ulterioare în laborator și pe computer, a fost, de asemenea, posibil să se prezică doza și momentul adăugării nanocorpilor pentru a neutraliza toxina.

Nanocorpii direcționați împotriva candidalizinei ar putea fi, prin urmare, de ajutor. în tratamentul cazurilor complicate recurente de candidoză vaginală. O comparație cu medicamentul antifungic frecvent utilizat fluconazol a arătat că combinația ambelor forme de terapie este deosebit de eficientă.

„Împreună cu acest medicament antifungic, utilizarea nanocorpilor ar putea reprezenta, prin urmare, o opțiune reală de tratament pentru boală. ”, spune prima autoare Marisa Valentine.

„Prin neutralizarea candidalizinei, simptomele hiperinflamatorii sunt atenuate. Acest lucru ar putea fi de mare importanță pentru mulți pacienți”, spune colegul ei Paul Rudolph, de asemenea primul autor al studiului.

(Fluierul)