_ Noul software simulează rapid structurile glicoproteice pentru a accelera dezvoltarea medicamentelor

Proteinele nu numai că îndeplinesc funcțiile care sunt esențiale pentru supraviețuirea celulelor, ci influențează și dezvoltarea și progresia bolilor. Pentru a înțelege rolul lor în sănătate și boală, cercetătorii studiază structura atomică tridimensională a proteinelor folosind atât metode experimentale, cât și metode computaționale.

Peste 75 la sută din proteinele prezente la suprafața celulelor noastre sunt acoperite de glicani. Aceste molecule asemănătoare zahărului formează scuturi de protecție foarte dinamice în jurul proteinelor. Cu toate acestea, mobilitatea și variabilitatea zaharurilor fac dificilă determinarea modului în care se comportă aceste scuturi sau a modului în care influențează legarea moleculelor de medicamente.

Mateusz Sikora, liderul proiectului și șeful Centrului Dioscuri de Modelare a Modificările posttraducționale și echipa sa din Cracovia și partenerii de la Institutul de Biofizică Max Planck din Frankfurt pe Main, Germania, au abordat această provocare folosind computere, lucrând împreună cu oamenii de știință de la Inserm din Paris, Academia Sinica din Tapei și Universitatea din Bremen. .

Noul lor algoritm puternic, GlycoSHIELD, permite modelarea rapidă, dar realistă a lanțurilor de zahăr prezente pe suprafețele proteinelor. Reducerea orelor de calcul și, prin urmare, a consumului de energie cu mai multe ordine de mărime în comparație cu instrumentele convenționale de simulare, GlycoSHIELD deschide calea către calculul ecologic.

Lucrarea este publicată în revista Cell.

Scuturile de protecție cu glicani influențează puternic modul în care proteinele interacționează cu alte molecule, cum ar fi medicamentele terapeutice. De exemplu, stratul de zahăr de pe proteina de vârf a coronavirusului ascunde virusul de sistemul imunitar, făcând dificilă recunoașterea virusului de către anticorpii naturali sau induși de vaccin.

Scuturile de zahăr, prin urmare, joacă un rol important în dezvoltarea de medicamente și vaccinuri. Cercetarea farmaceutică ar putea beneficia de prezicerea de rutină a morfologiei și dinamicii acestora. Până acum, însă, prognoza structurii straturilor de zahăr folosind simulări pe computer era posibilă doar cu cunoștințe de specialitate ale supercalculatoarelor speciale. În multe cazuri, au fost necesare mii sau chiar milioane de ore de calcul.

Cu GlycoSHIELD, echipa Sikora oferă o alternativă open-source rapidă, ecologică. „Abordarea noastră reduce resursele, timpul de calcul și expertiza tehnică necesară”, spune Sikora.

„Oricine poate calcula acum aranjarea și dinamica moleculelor de zahăr pe proteine ​​pe computerul personal în câteva minute, fără a fi nevoie. pentru cunoștințe de specialitate și computere de înaltă performanță. În plus, acest nou mod de a face calcule este foarte eficient din punct de vedere energetic." Software-ul nu poate fi folosit doar în cercetare, ci ar putea fi și util pentru dezvoltarea de medicamente sau vaccinuri, de exemplu, în imunoterapia pentru cancer.

Cum a reușit echipa să obțină o creștere atât de mare a eficienței ? Autorii au creat și analizat o bibliotecă de mii de poziții 3D cele mai probabile ale celor mai comune forme de lanțuri de zahăr pe proteine ​​găsite la oameni și la microorganisme. Folosind simulări și experimente lungi, ei au descoperit că pentru o predicție fiabilă a scuturilor de glican, este suficient ca zaharurile atașate să nu se ciocnească de membrane sau părți ale proteinei.

Algoritmul se bazează pe aceste constatări. „Utilizatorii GlyoSHIELD trebuie doar să specifice proteina și locațiile în care sunt atașate zaharurile. Apoi, software-ul nostru îi dezvăluie pe suprafața proteinei în aranjamentul cel mai probabil”, explică Sikora. „Am putea reproduce cu exactitate scuturile de zahăr ale proteinei spike: arată exact ca ceea ce vedem în experimente”.

Cu GlycoSHIELD, este acum posibilă completarea structurilor proteinelor noi, precum și a celor existente, cu informații despre zahăr. Oamenii de știință au folosit și GlycoSHIELD pentru a dezvălui modelul zaharurilor de pe receptorul GABAA, o țintă importantă pentru sedative și anestezice.

(Fluierul)