_ O mai clară imaginea glaucomului: relația dintre desfășurare și agregare pentru miocilină asociată glaucomului

De la Parkinson și Alzheimer până la aritmia cardiacă, amiloizii sunt legați de o serie de boli. Aceste agregate de proteine ​​se formează în organism atunci când o proteină își pierde structura normală și se pliază greșit sau mută. Și, deoarece multe dintre aceste proteine ​​sunt mari și complicate, modul în care apar și cum se adună unele dintre aceste mutații rămâne un mister, la fel ca și crearea de tratamente eficiente.

Noi cercetări asupra glaucomului conduse de chimiștii din Georgia Tech și un alumna poate ajuta la schimbarea asta.

„S-a făcut multă muncă pentru a înțelege modul în care proteinele mai mici pliate formează agregate amiloide, dar acest studiu ne ajută să înțelegem calea de agregare a unui sistem mai mare și mai complex, „, spune co-prima autoare Emily Saccuzzo. Această activitate ar putea ajuta într-o zi oamenii de știință să descopere noi moduri de tratament — nu doar pentru glaucom, ci și pentru alte boli cauzate de agregarea proteinelor.

Saccuzzo a început proiectul în 2018 ca student absolvent la Lieberman. Laborator la Școala de Chimie și Biochimie de la Georgia Tech, iar acum este asociat de cercetare postdoctorală la Pacific Northwest National Labs.

„Emily a fost studentă de vară înainte de a se înscrie și a stabilit fezabilitatea inițială de a face aceste experimente”, spune Raquel Lieberman, profesor și catedră de chimie Sepcic Pfeil la Georgia Tech. „Sunt extrem de mândru de ea.”

Recentele descoperiri ale echipei lor de cercetare sunt prezentate într-o lucrare, „Competiția între desfășurarea din interior spre exterior și agregarea patogenă într-o elice β care formează amiloid”, publicată în revista Nature Communications.

Lieberman și Saccuzzo au reunit cercetători din întregul Institut și dincolo de acesta pentru a colabora la studiu.

„Acesta a fost un proiect foarte multidisciplinar și acesta este întotdeauna într-adevăr satisfăcător”, spune Lieberman. „Cred că atunci când aduci mai mulți oameni la masă, poți răspunde la întrebări dificile și poți face mai mult decât poți face singur.”

În timp ce multe studii s-au concentrat pe proteine ​​mai mici, numite proteine ​​model, că au stabilit „reguli” și modele cunoscute pentru formarea amiloidului (un tip specializat de agregare a proteinelor), proteina care contribuie la glaucom este mai mare și mai complexă. Acest tip de proteină mai mare și complicată este relativ nestudiată.

„Știam de ceva vreme că mutațiile miocilinei pot cauza plierea și agregarea greșită a proteinei, ceea ce, la rândul său, duce la glaucom”, spune Saccuzzo. „Ceea ce nu știam, totuși, era mecanismul exact prin care această proteină se pliază și se agregează greșit.

„Scopul acestui studiu a fost de a determina modul în care mutanții bolii sunt pliați greșit, în speranța că asta ar da avem o perspectivă asupra primilor pași ai căii de agregare”, adaugă ea.

Aflată la interfața dintre albul ochiului și irisul colorat, proteina formează un inel minuscul în jurul ochiului. .

„De fiecare dată când clipești, întinzi acel mușchi. De fiecare dată când vântul suflă foarte puternic sau îți intră ceva în ochi. De fiecare dată când vă frecați ochiul, ați putea afecta această proteină, chiar și atunci când nu provoacă boală", spune Lieberman.

Totuși, oamenii de știință nu sunt siguri ce face proteina. „Știm doar ce este aceasta. face atunci când provoacă probleme", cum ar fi glaucomul, explică ea. "Nu știm care este funcția sa biologică reală."

Lieberman a fost inițial atrasă de ideea de a studia proteina deoarece s-a întrebat dacă cercetările efectuate asupra proteinelor model ar putea fi aplicabile proteinei care cauzează glaucom.

„Studiile cu adevărat timpurii au arătat că este probabil similar cu aceste proteine ​​model care formează amiloid”, spune Lieberman. „Am vrut să analizez asta pentru că, dacă am putea arăta că este adevărat, atunci am putea profita de resursele uimitoare și de cercetările făcute pe sisteme model pentru a ne ajuta să combatem boala.”

„Acesta a fost unul.” dintre cele mai mari proteine ​​care formează amiloid caracterizate până în prezent”, spune Saccuzzo și, în timp ce echipa spera că vor găsi asemănări cu proteinele model, proteina mai mare asociată glaucomului a arătat o complexitate crescută.

„Cred că una. dintre cele mai surprinzătoare observații pe care le-am făcut este că proteina în sine nu este la echilibru timp de aproximativ 90 de zile după ce a fost făcută”, adaugă Lieberman. „Una dintre principiile chimiei proteinelor este că secvențele de aminoacizi adoptă o structură unică și că toate informațiile necesare pentru a plia proteina în structura sa 3D sunt păstrate în acea secvență de aminoacizi.”

Aici. , proteina tremura o cantitate mică, ceea ce înseamnă că nu era la echilibru. „Se întâmplă mult mai multe în sistem decât și-ar fi putut imagina oricine”, explică Lieberman. „Presumăm că forma controlează unele dintre proprietăți, dar acesta este un alt mister al acestei proteine.”

Deoarece proteina este atât de complicată și nu este la echilibru, „există o listă lungă de lucruri pe care nu le putem prezice”, spune Lieberman, adăugând că îngreunează predicțiile computerizate, împreună cu anumite experimente. „Acesta a fost un moment în care ne-am gândit: uau, iată acest nou sistem la care oamenii ar trebui să se gândească. Regulile ar putea fi perfecţionate pentru a ne ajuta să înţelegem mai bine ce se întâmplă.”

Deşi vor fi necesare cercetări suplimentare. realizat pentru a determina cel mai bun mod de a trata glaucomul, studiul oferă o bază critică pentru studiile viitoare. „Ceea ce nu este clar pentru mine în acest moment este dacă am putea găsi un medicament pentru toți oamenii care au mutații sau dacă avem nevoie de un medicament specific pentru fiecare tip de mutație pe care l-am întâlni”, spune Lieberman.

Deși cercetarea nu dovedește că un tratament ar putea să nu fie eficient pentru toți, „demonstrează cu siguranță că există mult mai mult în acest sistem decât ne-am așteptat vreodată.”

„Înțelegerea a ceea ce mutanții bolii arată ca la nivel molecular ar putea ajuta la deschiderea drumului pentru terapii și instrumente de diagnosticare a glaucomului specific structural”, adaugă Saccuzzo.

Lieberman și Saccuzzo subliniază, de asemenea, că munca depusă pentru a înțelege proteina responsabilă pentru glaucom. poate fi aplicat și altor proteine ​​mari.

„La sfârșitul zilei, mai multe proteine ​​nu sunt proteine ​​model decât proteinele model”, spune Lieberman.

„Există multe mai multe sisteme acolo și bănuiesc că există mult mai multe proteine ​​care se pot agrega și pot contribui la boli sau îmbătrânire care nu au fost încă explorate. Cred că această cercetare arată valoarea aducerii a numeroase abordări diferite pentru a sonda un sistem complicat pentru a afla mai multe despre el.”

(Fluierul)